Actuellement en France, un homme sur deux et une femme sur trois seront atteints d’un cancer dans leur vie… on dénombre environ 380.000 nouveaux cas de cancer par an et on enregistre 140.000 décès ! [1].

Le cancer est une maladie complexe qui résulte d’une prolifération anormale des cellules. Comme chacun sait, il n’y a pas un cancer mais des cancers et ceci impose donc de posséder des stratégies curatives adaptées à chaque type de cancer. Les principales stratégies utilisées dans le traitement des cancers sont la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, les thérapies ciblées, et l’immunothérapie.

La chimiothérapie est la méthode la plus ancienne utilisée pour essayer de détruire les cellules tumorales par administration de médicaments dits « cytotoxiques ». Ces médicaments peuvent agir sur différents processus impliqués dans la multiplication des cellules.

D’abord certains médicaments empêchent la réplication de l’ADN et sa transcription en ARN et peuvent être par exemple : 1) des agents alkylants (chlorméthine) 2) des intermédiaires électrophiles (dérivés du platine) 3) des intercalants entre les bases nucléiques dans la double hélice de l’ADN (daunorubicine). On utilise aussi des antimétabolites (5-fluoro-uracile) qui s’incorporent dans l’ADN à la place des bases nucléiques de l’ADN. On emploie parfois des inhibiteurs enzymatiques empêchant des réactions conduisant au développement des cellules (méthotréxate).

Enfin d’autres molécules altèrent la mitose (division cellulaire) ; ce sont des alcaloïdes comme la vinblastine, la navelbine ou des hétérocycles comme le taxotère. Ces dernières molécules se sont révélées très efficaces contre les cancers du sein mais aussi du poumon et ont été synthétisées par l’équipe de Pierre Potier dès les années 80 à l’ICSN de Gif-sur-Yvette dans la région parisienne [2].

Un protocole de chimiothérapie fait souvent appel à une association de plusieurs médicaments qui agissent sur ces différents processus. Les chimiothérapies sont souvent redoutées en raison de leurs effets secondaires (chute des cheveux, nausées, vomissements, baisse du nombre de cellules sanguines…). En effet, ces molécules s’attaquent aux cellules en développement rapide telles que les cellules tumorales mais aussi aux cellules saines qui se multiplient activement comme celles des cheveux, du sang ou des muqueuses digestives. Plus récemment des approches plus spécifiques des cellules tumorales ont été développées.

Les thérapies ciblées constituent une autre famille de traitements du cancer le plus souvent disponibles par voie orale. En ciblant spécifiquement certaines molécules de l’organisme, elles bloquent des mécanismes qui sont indispensables à la prolifération des cellules cancéreuses ou, plus globalement, au développement de la tumeur. Certains agissent sur les cellules cancéreuses à proprement parler et d’autres sur les cellules du micro-environnement tumoral, par exemple en bloquant la formation des vaisseaux sanguins qui irriguent une tumeur solide (médicaments antiangiogéniques) ou en activant des cellules immunitaires (immunothérapie). Selon les cancers, les thérapies ciblées peuvent être prescrites seules, en association entre elles ou avec d’autres traitements [3]. En éliminant avant tout les cellules porteuses de l’anomalie moléculaire ciblée, ces thérapies sont généralement mieux tolérées que les chimiothérapies conventionnelles mais elles ne sont pas exemptes d’effets indésirables.

L’immunothérapie regroupe un ensemble de stratégies visant à mobiliser ou à renforcer les défenses immunitaires des patients de manière à ce qu’elles s’attaquent aux cellules tumorales.

L’immunothérapie « spécifique » consiste à bloquer spécifiquement des protéines à la surface des cellules cancéreuses ou dans leur micro-environnement pour freiner la croissance tumorale. Elle repose notamment sur l’utilisation d’anticorps monoclonaux (les anticorps sont des protéines produites par le système immunitaire pour neutraliser et signaliser des éléments anormaux présents dans l’organisme). Un anticorps monoclonal est spécifique d’une seule cible, il se lie fortement à l’antigène (un antigène est une molécule toxique (virus, bactérie…), présente dans l’organisme (sang) qui stimule une réponse immunitaire). Les anticorps monoclonaux sont des anticorps qui n’existent pas naturellement dans l’organisme. Ils sont produits en laboratoire à partir de cellules-mères (animales) sélectionnées en culture à partir de levures ou de bactéries pour bloquer des mécanismes spécifiques, essentiels aux cellules cancéreuses. Cette méthode a fait l’objet de l’attribution du Prix Nobel de Médecine en 1984 au britannique César Milstein, au danois Niels Jerne et au suisse Georges Köhler. De nombreux anticorps monoclonaux sont sur le marché ; ils reconnaissent des protéines de surface spécifiques de la cellule tumorale et bloquent leur activité conduisant à la mort de la cellule et la reconnaissance de cette cellule par le système immunitaire. Historiquement, les premiers exemples de cette classe de traitements sont le bevacizumab, un « antiangiogénique » (il bloque le signal qui stimule la production de nouveaux vaisseaux sanguins dans les tumeurs) et le trastuzumab, un « anti HER2 » utilisé avec succès notamment pour traiter les cancers du sein dits HER2 positifs [4].

Une autre stratégie consiste à réactiver les lymphocytes T (globules blancs fabriqués dans le thymus (T), glande située à la base du cou) du système immunitaire qui sont désactivées par certaines cellules tumorales.

      

L’administration d’un anticorps monoclonal dirigé contre les protéines de la cellule tumorale qui inhibent l’activité des cellules T permet de retrouver un système immunitaire actif qui détruit la cellule tumorale.

Les immunoconjugués

Le concept est de « marier » la spécificité des anticorps monoclonaux à la puissance d’un agent anticancéreux pour augmenter l’efficacité de l’un et l’autre et diminuer les effets secondaires si possible. Ces immunoconjugués (en français) ou antibody-drugs conjugates (ADC) (en anglais) sont des « prodrogues » constituées par une molécule toxique (cytotoxique, toxine ou élément radioactif), et un anticorps qui sont reliés par un lien chimique (« linker » en anglais) réalisé par des liaisons chimiques covalentes.

Le mécanisme d’action de ces immunoconjugués est : 1) la fixation de l’anticorps sur la surface de la cellule cancéreuse grâce à une interaction anticorps-antigène, 2) l’endocytose (pénétration) dans le cytoplasme de la cellule conduisant à une structure appelée endosome accompagnée d’une acidification du milieu, 3) une coupure du lien par des enzymes permettant de libérer la molécule cytotoxique dans la cellule cancéreuse.

Signalons que les molécules cytotoxiques utilisées doivent être 100 à 1000 fois plus puissantes que les molécules classiques de la chimiothérapie car le greffage des molécules cytotoxiques sur l’anticorps est limité pour des raisons stériques à un certain nombre.

L’agent de liaison joue un rôle primordial, il doit : 1) être suffisamment stable pour éviter la libération de l’agent cytotoxique dans le sang ce qui conduirait à des effets toxiques indésirables,  2) permettre la libération de l’agent toxique uniquement dans la cellule cancéreuse. La réunion de la molécule antitumorale avec l’anticorps s’effectue par un lien chimique fonctionnalisé. Une fonction de ce lien permet une réaction avec certaines fonctions polaires de l’agent antitumoral et, du côté anticorps, une autre fonction du lien va réagir avec certains acides aminés de l’anticorps tels que des lysines ou cystéines. Les liaisons sont de type peptidique donc hydrolysables par des enzymes ou de type ponts disulfures qui peuvent alors être réduits[5]. L’immunoconjugué, grâce à la reconnaissance spécifique d’une protéine de surface de la cellule tumorale amène l’agent toxique majoritairement sur les cellules tumorales ciblées évitant ainsi les effets sur les cellules saines [6].

Une autre technique pour éviter les effets indésirables est que les immunoconjugués peuvent être encapsulés dans des microgouttelettes (utilisation de la microfluidique pour produire les microgouttelettes), qui sont injectées par voie intraveineuse et acheminées vers la tumeur grâce au flux sanguin. Le largage de l’immunoconjugué se fait au niveau de la tumeur grâce à des ultra-sons à l’endroit voulu et au moment voulu, la tumeur étant repérée grâce à un échographe. C’est ce qui a été réalisé, en particulier, avec la prodrogue [monométhylauristatine]. Les immunoconjugués actuellement en essai clinique ainsi que la mise au point de nouvelles techniques [7] permettent d’envisager des activités antitumorales sur les cancers du sein de grade élevé et des leucémies aigües avec une bonne efficacité et en minimisant les effets secondaires.

NB : L’auteur tient à remercier vivement Nicole Moreau, Janine Cossy et Jean-Marc Paris pour leurs aides à la rédaction de ce texte et leurs encouragements.

Références bibliographiques
[1] Biologie de synthèse : une nouvelle voie pour le traitement du cancer, C de Obaldia, colloque Chimie et Biologie de synthèse (14 février 2018), conférence et article (Mediachimie.org)
[2] Recherche et découverte de nouveaux médicaments antitumoraux : la Navelbine et le Taxotère, P. Potier, L'Actualité Chimique (janvier-février 1995) n° 185 p. 5
[3] Les anticorps monoclonaux : un fantastique arsenal thérapeutique en plein devenir, M. Fougereau, medecine/sciences (2009) 25:997–998
[4] Petites et grosses molécules innovantes dans le traitement des cancers, J.-P. Armand, colloque Chimie et nouvelles thérapies (13 novembre 2019), conférence et article (Mediachimie.org)
[5] Un point sur : Les immunoconjugués en oncologie (fiche 45) L. Gauzy-Iazo, L'Actualité Chimique (décembre 2016) n° 413 p. 63
[6] La montée en puissance des immunoconjugués en oncologie, Une liaison réussie entre un anticorps et une petite molécule cytotoxique, E. Vigne et I. Sassoon, medecine/sciences (2014) 20:855-863
[7] Nature et chimie : des alliées pour accéder à de nouveaux médicaments, J. Cossy, colloque Chimie et nouvelles thérapies (13 novembre 2019), conférence et article (Mediachimie.org)

Crédit illustration : Catharanthus roseus, Vengolis, CC BY-SA 4.0, WikiMedia