Les défauts des voies de réparation de l’ADN sont une caractéristique des cellules cancéreuses qui participe au développement tumoral en favorisant l’instabilité génomique. Depuis plus de 50 ans, cette caractéristique est exploitée pour le traitement du cancer, avec l’utilisation de chimiothérapies cytotoxiques conventionnelles. Plus récemment, la découverte d’une interaction de létalité synthétique entre les inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérase (PARPi, poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors) et les défauts des gènes suppresseurs de tumeur BRCA1 et BRCA2 (breast cancer type 1/2 susceptibility genes) a permis le développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblées pour les patients atteints de cancers déficients en BRCA1/2, notamment cancers du sein, de l’ovaire, de la prostate ou du pancréas.

Le potentiel thérapeutique des inhibiteurs de PARP s’étend cependant au-delà des défauts de la voie de la recombinaison homologue : des travaux récents montrent par ailleurs que les inhibiteurs de PARP possèdent, dans certains contextes génétiques, des propriétés immunomodulatrices qui pourraient être exploitées en combinaison avec l’immunothérapie.

Au-delà des inhibiteurs de PARP, de nombreux médicaments ciblant d’autres acteurs-clé de la réparation de l’ADN sont en cours de développement. Enfin, certains défauts de réparation de l’ADN, tel ERCC1, pourraient bénéficier d’approches thérapeutiques ciblées basées sur l’exploitation de l’interdépendance entre la réparation de l’ADN et d’autres caractéristiques de la cellule tumorale, notamment les altérations du métabolisme cellulaire.